抗肿瘤药物的神经毒性及治疗药物选用

文章来源:健康时报 2020-02-29 19:38

【字号 打印分享收藏
 
抗肿瘤药物通过破坏肿瘤细胞的生长周期、转录功能、环境和结构,或抑制肿瘤组织内的新生血管、营养物质合成,而抑制肿瘤细胞生长或杀灭肿瘤细胞,进而对抗和治疗肿瘤。

化疗所致周围神经病变(CIPN)

是抗肿瘤药物较为常见的不良反应,并呈药物剂量依赖性,与化疗药物的类型、累积化疗剂量及个人因素等相关。

CIPN根据损伤部位的不同,可分为中枢神经系统毒性、周围神经系统毒性和感受器毒性,主要为周围系统毒性。临床多以感觉神经受累为主,表现为双侧、远端、对称性的感觉障碍,感觉丧失、迟钝麻木和神经性刺痛,腱反射消失,呈现“袜子和手套”样分布,通常从足部开始对称发展,但也可能同时出现在双手和双足。

作者:高丽丽

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

一 致神经毒性的常见抗肿瘤药物

引起CIPN常见的抗肿瘤药物有紫杉醇类、铂类、长春碱类、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、阿糖胞苷、氟达拉滨、沙利度胺、硼替咪唑等。

药物

表现

紫杉醇类

①神经毒性是紫杉醇类引起的常见不良反应,发病率为6-62%,也是其限制药用剂量的主要原因,临床表现为急性暂时性神经毒性和慢性长期性神经毒性,包括自主神经毒性、周围神经毒性、运动神经毒性、肌病及中枢神经系统毒性等,通常以感觉神经病变为主要表现。主要为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常、灼热感。大多数呈典型的手套-袜套样分布,罕见癫痫大发作、晕厥、共济失调。通常会在治疗终止后3个月左右缓解,而多西他赛诱发的神经病变在治疗终止后一般会自行缓解。

②紫杉醇类抑制微管蛋白解聚所致的微管功能障碍可能是其致神经毒性的主要原因,急性疼痛综合征的发生机制可能与炎症相关因子有关。

③神经毒性的发生与累积剂量和强度、化疗周期、输注时间和速度、是否联用铂类等其他神经毒性药物、年龄、种族、肿瘤大小、是否有其他基础神经疾病等有关。

铂类

①顺铂:累积剂量>300mg/m2时CIPN发病率约为45%,500-600mg/m2时,几乎都会出现神经毒性。临床症状发生在下肢,表现为麻木、感觉异常、深部跟腱反射消失降低或消失,可致莱尔米特征。周围神经毒性在停药后有加重的危险,可出现运动异常、上肢受累,甚至发生肌萎缩。

②奥沙利铂:神经毒性发生率为80-95%,其中急性神经毒性主要表现为短暂性的外周感觉神经病变,如四肢及口周的感觉异常和迟钝,有时伴有四肢或关节的肌肉收缩,出现呼吸困难或吞咽困难等。可因寒冷刺激使症状被触发或加重,持续时间较短,多于几小时或几日内自行缓解。慢性神经毒性可出现四肢远端感觉异常和感觉迟钝、浅表和深度感觉缺失、感觉性共济失调、功能障碍和精细感觉运动协调缺陷。1-2%者可能发生短暂性咽喉部感觉麻木。

长春碱类

①神经毒性如失眠、头晕、暂时性精神抑制、感觉异常、深部腱反射降低或消失等,主要是与其和微管蛋白二聚体之间有较强的亲和力有关,大小依次为长春新碱(VCR)>长春地辛(VDS)>长春花碱(VLB)。

②最常见的神经毒性表现为周围神经损伤,如腱反射减弱/消失和肢端感觉异常,分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。最常见的是手指和脚趾的感觉异常,其次为颅神经损伤,通常累及动眼神经、外展神经、三叉神经、面神经、听神经等,迷走神经很少累及。部分可发生自主神经损伤,表现为腹痛、便秘、排尿障碍,严重者发展为麻痹性肠梗阻等。多发生在用药后6-8周,也可发生在给药几天内。停药后,神经毒性不良反应多持续较长时间后逐渐消失,小部分仍持续存在。

甲氨蝶呤

神经毒性较少发生,通常为急性可逆性脑病,表现为惊厥、癫痫样发作和偏瘫,反复使用可致慢性不可逆性脑病,表现为痴呆、运动障碍、脑萎缩。

氟尿嘧啶

发生率>5%,可见急性可逆性小脑综合征,包括有辨距不良、共济失调、语言混乱、发音困难、眼球震颤、眩晕,有时出现复视,也有精神错乱、大脑认知缺失,表现为头痛、精神错乱、定向障碍、昏睡和癫痫。周围神经病变罕见。重者出现慢性不可逆脑病。

异环磷酰胺

发生率为10-30%,可见急性脑病,表现为嗜睡、意识模糊、幻觉、癫痫样发作、脑神经功能障碍、小脑症状、椎体外系症状,严重者可昏迷、致死。

阿糖胞苷

发生率为67%,表现为精神萎靡、轻微头痛、握物颤动、行走需扶持、昏迷、癫痫、眼球震颤、共济失调、头痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等。

氟达拉滨

可见慢性脑病,表现为皮质盲、痴呆、昏迷和四肢轻瘫。

二 抗肿瘤药物神经毒性的治疗药物

目前调整抗肿瘤药物的剂量是预防CIPN的最有效的措施。治疗药物包括神经保护类药物(B族维生素、氨磷汀、谷氨酰胺、还原型谷胱甘肽、神经营养因子、维生素E、乙酰左旋肉碱等),可减轻神经损伤,改善感觉异常的症状,也可预防性给药;神经性疼痛对症治疗药物包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺再摄取抑制剂类、卡马西平等。

紫杉醇选用神经生长因子可减少或逆转神经毒性;顺铂选用还原型谷胱甘肽、氨磷汀可预防其引起的神经病变;奥沙利铂使用期间不接触冷刺激,防止冷刺激对末梢神经的刺激,选用钙镁合剂能减小其急性神经毒性症状的发生率和强度,且延缓累积性神经病变发生;异环磷酰胺可选用亚甲蓝预防神经毒性;氟尿嘧啶选用硫胺素可能有预防神经毒性的作用。

分类

药物

注意事项

B族维生素

维生素B1、维生素B6、维生素B12、甲钴胺、叶酸

B族维生素有保护和防止神经脱髓鞘改变和促进神经功能恢复的作用,可用于防治抗肿瘤药物引起的神经毒性反应。但临床疗效有一定局限性。

细胞保护剂

氨磷汀

①可选择性地保护正常组织,而不影响化疗的抗肿瘤作用。这种选择性保护主要是因正常组织对氨磷汀有相对迅速的摄取和缓慢的代谢,而瘤组织有缓慢的摄取,致正常组织器官有较高浓度的氨磷汀,可达到保护正常组织免受化疗的细胞毒性影响而不影响疗效。

②临床有大量氨磷汀对铂类引起的神经损伤的研究,证实其可改善化疗引起的神经损伤且不影响化疗效果,但在长春碱类中的研究较少。

还原型谷胱甘肽

可阻止药物在后跟神经节聚集。

钙镁合剂

螯合奥沙利铂的代谢产物草酸盐,降低其对神经细胞膜离子通道的影响。

亚甲蓝

可预防异环磷酰胺引起的神经毒性。

抗神经性疼痛药物

三环类抗抑郁药物:阿米替林等

①通过阻断突触前膜去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,阻断电压门控钠离子通道和α受体,调节疼痛传导下行通路而发挥镇痛作用,可用于神经病理性疼痛。

②不良反应有过度镇静和心脏毒性(窦性心动过速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血甚至心源性猝死),可能导致或加重认知功能障碍和步态异常。

③避免用于缺血性心脏病或心源性猝死风险者。青光眼、尿潴留、自杀等高风险者慎用。

5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI):度洛西汀

①可用于化疗引起的外周神经病变的治疗,明显改善紫杉醇类所致急性疼痛综合征等。

②不良发应有胃肠道不适、多汗、增加出血风险、低钠血症、血糖紊乱、5-羟色胺综合征等。禁止与单胺氧化酶抑制药或5-羟色胺强化剂联用。可升高血压,高血压、脑卒中的老年人慎用。

抗癫痫药物

乙琥胺

对长春新碱引起的神经痛可产生强大的镇痛作用。

参考文献:

1张石革.抗肿瘤药所致不良反应的防治与合理应用原则[J].中国医院用药评价与分析,2014,14(12):1060-1063

2严旭亮等.抗肿瘤药的药品不良反应及防治措施[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(7):1005-1006

3董超.抗肿瘤药物所致神经毒性防治的研究进展[J].重庆医学,2018,47(2):268-270

4曾卫强等.肿瘤治疗药学监护路径[M].上海:上海世界图书出版公司,2019:356-359

5长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识[J].中国肿瘤临床,2017,44(5):193-196

6陈瑞等.紫杉烷类抗肿瘤药物所致外周神经毒性相关研究进展[J].中国生化药物杂志,2015,35(4):185-187

7妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识[J].现代妇产科进展,2019,28(10):4-9

8中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识[J].中国癌症杂志,2019,29(11):910-917

9神经病理性疼痛诊治专家共识[J].中华内科杂志,2009,48,(6):526-528

10神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2013,19(12):705-708

11痛性周围神经病的诊断和治疗共识[J].中华神经科杂志,2012,45(11):824-827

12糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2018,24(8):561-565

医知源话题圈更新了“弥漫大B细胞淋巴瘤患者,做4个疗程R-CHOP是否可以?”

点击下图,进入医知源查看全部回答。

临床必备 | 抗肿瘤药物的神经毒性及治疗药物选用

Copyright © 1999-2016 HealthTimes All Right Reserved
温馨提示:如果您有任何健康问题均可到网上咨询,向全国专家提问!
本站信息仅供参考_不能作为诊断及医疗的依据 ┊ 本站如有转载或引用文章涉及版权问题_请速与我们联系