老年痛风患者的药物治疗知识

文章来源:健康时报 2019-12-18 10:50

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导读:痛风的发病率随着年龄的增加而上升,老年痛风人群往往存在多种共病,需要接受多种药物的共同治疗,加之肾功能下降带来的清除效率下降,药物不良反应难免相应增加。结合近期澳大利亚医院药剂师协会发布的有关“老年人群痛风社区管理“的专家共识,谈一谈老年痛风的药物治疗。

老年痛风的临床特点

老年痛风患者的主要临床表现为关节剧痛、大多呈单侧突发,关节周围组织出现明显压痛、红肿与发热,治疗不及时还可能对患者肾脏等器官造成影响,引起高血压、糖尿病等严重并发症。一项针对我国痛风患者的研究显示,老年痛风患者的肾脏病变较中青年患者更加严重,发生终末期肾病的比例更高,故对老年痛风关节炎患者的治疗应更加注意对于肾脏的保护。

老年痛风生活方式干预

关注生活方式(饮食和锻炼)、合并症以及心血管疾病的相关危险因素是老年痛风患者疾病管理和教育的重要组成部分。在对药物治疗关注的同时不应低估非药物干预对痛风患者长期健康的贡献。

➤控制体重,规律饮食、作息和运动(但要避免剧烈运动和受凉),鼓励增加新鲜蔬菜、低脂/脱脂奶制品以及鸡蛋的摄入。

➤限制高嘌呤饮食、软饮料、果糖的摄入:限制摄入牛肉、羊肉、猪肉、富含嘌呤的海鲜。

➤禁烟酒:尤其是啤酒和白酒。红酒是否为痛风发作的危险因素目前证据不一致,建议限制摄入,吸烟/被动吸烟增加高尿酸血症/痛风发病风险应避免。

➤鼓励多饮水。

痛风急性发作的治疗用药

痛风急性发作可选用秋水仙碱、非甾体抗炎药(NSAIDs)或皮质类固醇进行治疗。有些医生会采用促肾上腺皮质激素(ACTH)注射治疗,但没有证据表明此种治疗方案优于糖皮质激素。在非感染情况下,部分风湿病学家可能会处方非肠道给药的细胞因子白细胞介素-1阻断剂来治疗痛风,如卡那金单抗(canakinumab)和阿纳金拉(Kineret)。

1.秋水仙碱

痛风急性发作时,秋水仙碱的使用方法为:立即服用两片0.5mg秋水仙碱(总剂量1mg),1小时后再服用一片0.5mg的秋水仙碱,之后停药至少24小时。这种用药方法能够兼顾有效和安全。

由于秋水仙碱部分经肾脏清除(约40%-60%),因此如果患者的肌酐清除率较低(如<30ml/min),应减少秋水仙碱的剂量(从标准的0.5mg每天两次降低至每天一次),如果患者发生腹泻等不良反应,需要减量或停药。此外,对于患者认识秋水仙碱的不良反应的教育同样重要,以便及早调整剂量或停止用药。

药物相互作用:秋水仙碱在肝脏中被细胞色素P450 3A4/5代谢,并在P-糖蛋白的作用下运输到肠道。这种清除机制使得使用秋水仙碱的患者面临着严重的药物相互作用风险,特别是当老年患者使用有细胞色素P4503A4/5和P-糖蛋白抑制作用的药物的时候(如克拉霉素、地尔卓硫、酮康唑、维拉帕米等)

安全储存:秋水仙碱通过抑制细胞复制过程中的微管组装来抑制细胞分裂,过量摄入可导致死亡,并且没有有效的解药,因此对于秋水仙碱的安全储存也是非常重要的,尤其注意要远离儿童。

2.非甾体抗炎药

非甾体抗炎药(NSAIDs)种类繁多,选择哪一种NSAIDs最好?目前并没有定论。虽然,在澳大利亚有很多医生曾倾向于首选吲哚美辛,但实际上其也伴有NSAIDs共有的常见不良反应,如胃肠道不耐受(如消化不良、消化道溃疡等)、高血压状况恶化、心力衰竭、肾功能损害、血栓的形成和心肌梗死(尤其需要注意)。

布洛芬、美洛昔康或萘普生均为合理的用药选择,需要注意的是应将治疗时间维持在5-7天,并在此期间可以选择使用质子泵抑制剂来保护上消化道。伴有消化性溃疡/出血、缺血性心脏病、高血压或肾功能损害的老年患者更有可能加重这些症状,因此这些患者应避免使用非甾体抗炎药。

3.糖皮质激素

相比于NSAIDs,糖皮质激素是更好的用于痛风急性发作治疗的强效抗炎药,也是老年患者更好的选择。

常见的治疗方案为:口服泼尼松龙25mg,使用2天,在接下来的3-4天逐渐减量至零。此类药物的使用可能会带来睡眠障碍、心理状态异常、高血压和心力衰竭等风险,但短期用药通常在可控范围内。此外,也可以选择在受到影响的关节注射人工合成的糖皮质激素治疗,非常有效,但通常更适合于较大关节(如膝盖)。

对于复发性/持续性痛风的药物治疗

对于尿酸水平的长期管理(降尿酸治疗)非常重要,但患者往往很难长期坚持。研究显示能坚持做到这一点的人群只有40%-70%,而能坚持1年以上的人群比例低于50%。老年患者存在多种疾病共存、使用多种药物的情况,因此在坚持降低尿酸水平方面面临更多挑战。

维持长期依从性的重要障碍之一,是在坚持降尿酸治疗后的前6个月内可能发生的急性痛风发作,如果患者的血清尿酸水平迅速降低,这种现象可能会更为常见,一旦出现势必会影响信心。因此,用药应遵循“低剂量起始,逐渐加量”的原则,此外,在最初的6个月之内应制定针对痛风急性发作的预防性治疗方案。

1.别嘌醇

别嘌呤醇的活性代谢产物——氧嘌呤醇(oxypurinol),仅由肾脏清除,在肾脏发生沉积造成损害。澳大利亚相关指南曾建议降低别嘌醇剂量以减小对肾功能的损害。但因为担心别嘌呤醇的超敏反应,以及老年患者肾功能受损率较高,老年患者的别嘌醇摄入剂量往往不足,令尿酸水平达不到目标值,痛风也因此往往无法控制。目前,限制肾损害患者剂量的建议已被取代,大多数指南建议在达到尿酸盐目标浓度之前应增加剂量。

澳大利亚相关指南建议根据肾功能开始使用别嘌呤醇,然后每2到5周增加一次,直到达到尿酸降低目标。考虑到澳大利亚别嘌醇说明书中最高日用量为900mg(我国为600mg),因此有很大的调整空间。如果单药不能达到目标尿酸水平,也可以选择别嘌醇联合促尿酸排泄药共同使用。

我国相关指南建议:别嘌醇成人初始剂量50-100mg/d,每2-5周测血尿酸水平1次,未达标患者每次可递增50-100 mg,最大剂量600mg/d。肾功能不全患者起始剂量每日不超过1.5mg/eGFR,G3-4期患者推荐剂量为50-100mg/d;G5期患者禁用,老年人应谨慎用药,并应减少一日用量。

密切监测别嘌醇的超敏反应:别嘌醇的超敏反应主要发生在最初使用的几个月内,最常见的是剥脱性皮炎;此外HLA-B*5801基因在中国(汉族)、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人,推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查,阳性者禁用。

2.非布司他

非布司他是一种全新的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,其减少体内尿酸合成,降低尿酸浓度,适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

非布司他的初始剂量为20-40mg/d,2-5周血尿酸不达标者逐渐加量,最大剂量为80mg/d,此类药物主要由肝脏清除,因此肾功能不全患者具有较高的安全性,轻中度肾功能不全(G1-3期)无需调整剂量,重度肾功能不全(G4-5期)患者慎用。

对于老年患者来说,除外存在禁忌,非布司他的使用无需调整剂量。据国外文献报道,在非布司他临床研究中,65岁及以上者占受试者总数的16%,75岁及以上者占4%。比较不同年龄组的受试者,在有效性和安全性方面无临床显著性差异,但不排除有些老年患者对本品较敏感。与年轻受试者相比(18-40岁),老年受试者(65岁及以上)多次口服非布司他后,非布司他及其代谢物的Cmax和AUC相似。血清尿酸浓度下降率在年老与年轻的受试者中也基本一致。

但需要强调的是,FDA在2019年2月对于此类药物发出过黑框警告,与另一种痛风药别嘌醇相比,使用非布司他会增加死亡风险,这一结论是FDA基于对安全性临床试验结果的深入回顾,该试验发现非布司他引起的与心脏相关的死亡和死亡风险增加,因此老年患者长期使用非布司他,应关注心血管疾病风险。

3.苯溴马隆

苯溴马隆属于促尿酸排泄剂,这类药物通过抑制肾小管膜上的尿酸转运蛋白-1(URAT-1)来抑制近端肾小管对尿酸盐的再吸收,促进尿酸的排泄。用于原发性高尿酸血症,以及痛风关节炎间歇期用以控制尿酸水平。但此类药物除了有诱发痛风发作风险外,还存在导致急性梗阻性尿路病变的显著风险,用药同样应遵循“低剂量起始,逐渐增加剂量”的原则,用药期间尤其注意多喝水。

我国相关共识建议:苯溴马隆的成人起始剂量25-50mg/d,2-5周后根据血尿酸水平调整剂量至75mg/d或100mg/d,早餐后服用;中度至重度肾功能损害者(肾小球滤过率<20ml/min以及患有肾炎者)禁用,除外存在用药禁忌,老年患者无需调整剂量,此外还需要注意以下几点。

➤急性痛风发作结束之前,不要用药。

➤为了避免在治疗初期痛风急性发作,建议在给药最初几天合用秋水仙碱或抗炎药。

➤治疗期间需大量饮水以增加尿量(治疗初期,每日饮水量不得少于1.5-2.0L),定期测量尿酸的酸碱度,为促使尿液碱化可酌情给予碳酸氢钠,并注意酸碱平衡,高尿酸血症和尿酸血症的病人尿液的pH应调节在6.2-6.8之间。

➤长期用药时,还应定期检查肝功能。

这些药物可带来降低尿酸水平的额外获益

老年痛风患者常伴有高血压、高血脂、高血糖等合并症,相关药物也可带来降低尿酸水平的额外获益。

氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时,可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%-30%,此外还分别有增高尿pH值不增加尿路结晶及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势,分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。

阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时,可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%,适于合并高胆固醇血症的痛风患者。

降糖药中的磺脲类药物可促进尿酸的排泄,噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平,达格列净、卡格列净等SGLT-2抑制剂也能带来降低血尿酸水平的获益。

参考资料:

[1]Richard O Day,Wendy Lau, Sophie L. Stocker,et al. Management of gout in older people[J]. Journal of Pharmacy Practice and Research (2019) 49, 90–97

[2]许 超,张 芳.老年痛风关节炎临床特点分析[J].临床荟萃.2015年6月5日.

[3]高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志.2017年3月.

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