关注AMPK蛋白有望帮助开发新型抗癌药物

文章来源:健康时报 2019-08-29 12:50

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全体生物的根本单位都是细胞,人体中征求了数亿万亿计的细胞,而癌症可以由其中任何一个细胞的无比生长与割据所诱发,随后构成肿块或肿瘤。过去30多年的研究究竟表明,癌症是由单个细胞DNA的渐变所引发,许多渐变都是有害的,但如果其影响了提供指令产细胞生长和割据所需蛋白质的DNA的话,就会诱发癌症。 
保守概念以为,如果封闭了“好警员”(good cop)卵白开启“欠佳差人”(bad cop)蛋亮的话,这些旋转就会引发癌症,“好差人”蛋白能作为肿瘤克服子压榨细胞成长与割据,但最新研讨到底表明,这种简单的对肿瘤降服子和带动子发展的分类大要在AMPK卵白上涌现了题目,AMPK是20世纪80年月邓迪大学的研讨职员初次定义的一种非凡蛋白。 
假设AMPK饰演“好警员”或“不佳差人”的话,就会开启抑制肿瘤的技能花样,从而副手有用降服癌症发生,同时还会关闭促退肿瘤的身手,并正手钻研职员无效医治疾病。 
AMPK及其在癌症中的关键角色 
AMPK,即腺苷酸活化卵白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase),其是一种能润饰其它卵白质的非凡蛋白,其本身是通详尽胞能量水平的下降来提议的,例如当养分肉体或氧气由于血液供给缺乏而不足时。一旦被激活,AMPK就会启动其在细胞外部的活性并复原能量提供,同时压迫细胞生长与团结,这种生长战胜因子提示,AMPK大要表演着肿瘤抑制子的角色;现实上,在小鼠中发展研讨后,钻研者发明,发育B细胞或T细胞中AMPK的缺失会加速B细胞或T细胞淋巴瘤的发生。 
其它对小鼠进行的钻研中,研讨者则创造,若是T细胞淋巴瘤发生的话,AMPK基因就会被剔除,并且AMPK理论上就饰演着一种肿瘤促成子的脚色。AMPK通常扮演着肿瘤压迫子的脚色,但只管其尽了最大努力,肿瘤依旧还会呈现,那这时分其就转化成为了一种肿瘤促成子了,这梗概是因为,AMPK能顾惜肿瘤细胞抵御来自细胞神速生长、割裂及血液供应不敷所带来的压力,而这些都有助于异常细胞的存活而不是出生避世。 
对人类研究的启示 
只管这些研究是在植物机体中发展的,但研究人类癌症可以颠末比较肿瘤构造与四面正常结构的DNA序列来进行综合,一些编码AMPK组分的基因在癌症中或许会阅历渐变,这能够会危害其功用;而另外一些研讨则会放大这种效应,这就暗指了肿瘤推动子的脚色了,于是AMPK俨然在人类癌症中既表演着“好差人”又饰演着“欠好警员”的脚色。 
这项研究有偏须要的意义,为了深刻赏析AMPK“好警员”角色(肿瘤抑制子)的听命,把持开启其注解的药物大约就能医治高风险的癌症患者,更存心思的是,如今这种药物(二甲双胍)已经存在,且用来治疗2型糖尿病。研究者发现,二甲双胍大要无奈有效关爱小鼠招架T细胞淋巴瘤,因为药物无法进入到发育中的T细胞中,而此外一种古老的糖尿病药物—苯乙双胍(phenformin)则能够进入到细胞中关切机体抵当淋巴瘤。固然目前苯乙双胍因其反感导不再用于治疗糖尿病了,但若将其用于抗御癌症上的话,其所带来的风险也是可以接受的。 
相似,为了深挖AMPK“欠安警员”角色(肿瘤促进子)的恪守,战胜其功能的药物或者就能够增强疗法的有效性,比方化疗和放疗等;存心思的是,癌症一般是由DNA突变所惹起的,化疗与放疗能经过促退癌细胞DNA毁伤来发扬浸染,其之以是无效,是因为诸如癌细胞等神速决裂的细胞每每要比正常不连合的细胞更易于被DNA损伤所杀灭。 
本文研究后果表明,在化疗中,AMPK能被药物所开启,从而募捐癌细胞对疗法发生发火耐受;克制AMPK的违抗就可以增强今朝化疗或放疗的有用性,只管目前这些药物其实不具有,但前期研讨人员将会颠末越发深刻的研讨来开发响应的药物。 
参考材料: 
【1】Mutation and cancer 
【2】Diana Vara-Ciruelos , Fiona M. Russell,D. Grahame Hardie. The strange case of AMPK and cancer: Dr Jekyll or Mr Hyde? Open Biology10 July 2019, doi:10.1098/rsob.190099 
【3】The LKB1-AMPK signalling cascade 
【4】Grahame Hardie D. AMP-activated protein kinase: a key regulator of energy balance with many roles in human disease.J Intern Med. 2014 Dec;276(6):543-59. doi: 10.1111/joim.12268. Epub 2014 May 27. 
【5】AMPK Is a Negative Regulator of the Warburg Effect and Suppresses Tumor Growth In Vivo 
【6】Phenformin, But Not Metformin, Delays Development of T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma via Cell-Autonomous AMPK Activation 
【7】AMPK Is Essential to Balance Glycolysis and Mitochondrial Metabolism to Control T-ALL Cell Stress and Survival 
【8】Metformin 
【9】Diana Vara-Ciruelos, Madhumita Dandapani, Alexander Gray, et al. Genotoxic Damage Activates the AMPK-α1 Isoform in the Nucleus via Ca2+/CaMKK2 Signaling to Enhance Tumor Cell Survival,Molecular Cancer Research,February 2018 doi:10.1158/1541-7786.MCR-17-0323 
【10】Cancer's 'good cop/bad cop' protein could help develop more effective drugs by Grahame Hardie, The Conversation 
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