恒瑞重磅产品「阿帕替尼」专利纠纷仍在持续

文章来源:健康时报 2019-08-29 12:41

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原创:强森 
江苏恒瑞的甲磺酸阿帕替尼,作为国际为数未几的1类新药上市种类,上市至今可谓历经挫折。在进入市场后,即将迎来满满的收成之时,谁曾想,半路杀出的常识制造权关涉,险些将恒瑞置于丢脸傍边。对此,江苏恒瑞不单方案了问题,相干案件还被评为“2017年年度专利复审有效十大案件”。而就在人人以为该案件已尘土落定之时,上海宣创继续对有效终于发展起诉,并于2019年6月由最高人民法院常识出产权法庭休庭审理,终归目前尚未公布,但本案进程中的博弈常识点,尤其值得研讨深造。 
1、甲磺酸阿帕替尼介绍 
甲磺酸阿帕替尼,一种口服酪氨酸激酶降服剂,选择性地按捺VEGFR-2,合用于转移性胃癌的医治,等;该品种一开始由Advenchen Laboratories研发,江苏恒瑞获得该药物在中国的研发许可。2006年江苏恒瑞在中国提交IND要求(1.1类化药),并于2007年4月获得病例批件,同年5月,带动I期病例;2014年10月,获CFDA应允上市,用于治疗转移性胃癌,商品名为艾坦?;2018年12月,SHR-1210(PD-1)联合甲磺酸阿帕替尼一线医治肝细胞癌的国际多核心3期临床试验与美国FDA进行了沟通,该项研究行将在美国、欧洲与中国同步展开。2018年,甲磺酸阿帕替尼片销售量139.17万盒,同比上年增加68.37%,并进入国度和省级《基本医疗安然、工伤平安和生养安然药品目次》,医疗机构的计较理论洽购量17.41亿元RMB。 
 
2、高歌大进时,上海宣创提出专利侵权 
正在甲磺酸阿帕替尼刚才实现层层测验,即将迎来单方面收成期之时,上海宣创生物科技有限公司以抨击打击其领有的ZL201510398190.1号专利权为由,将江苏恒瑞诉至北京常识出产权法院;此事在当初,业界颇为江苏恒瑞捏了一把冷汗... 
上海宣创生物所拥有的专利,为“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备门径与应用”,优先权日为2014年7月8日,并于2016年4月27日获得授权(专利号:ZL201510398190.1)。2016年10月27日,宣创生物公证采办了恒瑞医药生制作的阿帕替尼,并托付上海医药家当钻研院进行晶型解析。2016年11月17日,上海医药财富钻研院出具了晶型分析报告。呈文显示,上海医药打造业研讨院通过固态表征手段,得出恒瑞医药生制作的阿帕替尼与宣创生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料药晶型一致的论断。 
3、专利有效案须要年光点 
2017.3.16 
江苏恒瑞收到北京常识出产权法院关系法令文书,获悉宣创生物起诉事故 
2017.3.28 
江苏恒瑞向国家知识制作权局专利复审委员会提出针对ZL201510398190.1号专利权的无效宣告求 
2017.5.9 
本案合议组将乞求人提交的上述填补见解陈诉以及所附附件的正本一切转送给专利权人,要求其在指定的期限内答复 
2017.5.11 
2017.6.9 
专利权人分两次提交了意见陈述书 
2017.5.23 
2017.6.21 
本案合议组分别将专利权人提交的上述意见秘要书以及所附附件的本来一切转送给哀求人,要求其在指定的期限内回应 
2017.6.13 
专利复审委员会本案合议组向两方当事人发出了言论审理通知书,定于2017年7月12日举办舆论审理 
2017.7.19 
恳请人提交了庭子弟办署理词,虚夸了证据7和13可被遭受的理由,以及权利要求1-10不具备别致性和发明性的情由;专利权人提交了庭昆裔理词,夸张了本专利注明书对付一水合物的公开是充裕的,且权利要求1-10获患有仿单的支持,权力要求3-10可以享用优先权,权力要求1-3、10具备新颖性,权利要求1-10具备缔造性 
2017.7.27 
专利权人提交了对于其研发与专利关心状况的环境注明 
2017.8.23 
专利权人提交了填补意见述说书 
2017.8.31 
专利复审委员会作出第33126号有效宣告恳请决定书宣告该专利所有无效 
4、恳求人提出的13+4条证据 
证据1:中国专利文献CN104072413A,公然日为2014年10月01日; 
证据2:“某院甲磺酸阿帕替尼病例应用评估综合”,尹月等,《中国药学杂志》,2016年12月第51卷第24期,第2139-2142页; 
证据3:上海宣创生物科技有限公司向北京常识制作权法院提交的民事起诉状; 
证据4:上海医药家当研讨院出具的《甲磺酸阿帕替尼晶型钻研呈报》,报告提交日期2016年11月17日; 
证据5:甲磺酸阿帕替尼片说明书; 
证据6:中国专利文献CN101676267A,悍然日为2010年03月24日; 
证据7:《甲磺酸阿帕替尼申报质料目录》第二部分,药学研讨材料; 
证据8:本专利审查档案; 
证据9:《晶型药物》,吕扬、杜冠华主编,人民卫生出书社,2009年10月第1版,第24-29页,92-96页,137-139页; 
证据10:《中华人民共与国药典》(2005年版二部),国家药典委员会编,化学打造业出书社,2005年01月第1版,附录第57-58、185页; 
证据11:“药物晶型及其品格管教”,陈桂良等,《药物分析杂志》,2012年第32卷第8期,第1503-1508、1485页; 
证据12:《有机化学实行》,蔡会武、曲建林主编,西北家制作大学出版社,2007年08月第1版,第52-55页; 
证据13:《上海医药家产研究院解析测试中心检测报告》,化合物A甲磺酸盐的测试,呈报日期:2017年04月18日; 
证据14:《药剂学》,张志荣主编,高等教诲出书社,2007年12月第1版; 
证据15:《药物粉体技术》,李凤生等编著,化学出产业出书社,2007年05月第1版; 
证据16:《药物解析办法的停顿与运用》,刘英等主编,山西科学手艺出书社,2003年05月第1版; 
证据17:《药物与食品》,Jürgen de Buhr等著,陆立明译,东华大学出版社,2011年10月第1版。 
5、专利权人当庭提交的5条反证 
反证1:《制剂技术百科全书》第二卷,J. 斯沃布里克、J.C. 博伊兰主编,王浩、侯惠民主译,科学出书社,2009年01月初版 
反证2:《药剂学基来源根基理及操纵》,楊繼彰编著,上海科学妙技出书社,1959年04月第1版; 
反证3:《有机合成试剂制备手册》(第二版),黄枢等编,2005年05月第二版; 
反证4:《溶剂手册》,程能林编著,化学财富出版社,2008年03月第4版; 
反证5:《现代药用粉体微粒学》,Jens T. Carstensen编著,钟玉绪主译,中国医药科技出书社,2004年10月第1版。 
案件决议要 
要求享用优先权的权力要求理应波及与在先要求相反的主题,即该权力要求的妙技方案应该清晰地记实于该在先申请的文件中,假定该权力要求的武艺方案差距于该在先要求的说明书与权力要求书中记实的响应技能方案,那末二者不属于类似主题,该权利要求不能享受该在先要求的优先权。 
对于有机化合物晶体发明而言,假定依据有关物性参数和描写可以将要求保护的晶型与现有手艺鉴别开,则可以以为其具备新颖性 
使用公开是指因为使用而导致手艺方案的公然,或许招致技能方案处于干部可以得悉的状态。病例试验是由医师或药师将药物提供应患者服用,以考据药物的医治成绩,遵照该合用目的,医师或药师通常不会对药品进行特别检测以获取注明书记录动静以外的组织新闻,蒙受治疗的患者更无对药品进行监测的可能。因而病例试验自己不注定形成专利法寄义上的合用公然 
化学产品的发明性评判的关头在于:基于权利要求回护的化学出产品相对于已知化学打造品在技艺方案上的区别及其所发生发火的妙技功效,武断该区此外引入对于才略域手艺职员而言是否显而易见。对于布局上与已知化学制造品濒临的化学产品,只需在其相对于已知化学打造品制造生猜测不到的用途或成绩的前提下,该化学制造品才具备发现性:反之,则不具备创造性。 
7、专利复审委对于争议焦点的注解(精选 
证据6和证据9的公开日均早于本专利的优先权日,可以作为现有技能评估本专利的新颖性和创造性。 
要求享受优先权的权利要求应当波及与在先要求类似的主题,即该权利要求的技艺方案理当清楚地纪录于该在先申请的文件中,若是该权力要求的技能方案差别于该在先要求的注明书和权力要求书中纪录的响应技艺方案,那么二者不属于相斥主题,该权力要求不能享用该在先要求的优先权 
武断权利要求3能否享受优先权,要害在于判断,当XRPD衍射峰相似时,制约为“一水合甲磺酸盐”的技术方案与未限定“一水合甲磺酸盐”的技艺方案可否实质近似 
尽管对于化合物晶体而言XRPD图谱一样平常具备指纹性,但是在对于水合物,存在雷同XRPD衍射峰的水合物晶体并无庸定具备相同的水含量并属于类似的水合物,即便本专利权力要求3限度了与证据1相似的XRPD衍射峰,仿照照旧不克不及认为两者注定属于不异的水合物晶型 
权利要求4的技能方案在证据1的根柢上扩张了珍惜范围,二者不属于相反主题,权利要求4不克不及享用在先要求证据1的优先权 
证据6在制备实施例4制得了化合物A的甲磺酸盐晶体,“不变性”部份的实验目的是为了考察所述甲磺酸盐的刚烈性,而非将其转化为一种新晶型并加以利用,只管依据本专利实施例17的纪录,证据6所述的甲磺酸盐在室温下布置6个月后客观上可转化为A晶型,然而证据6并未存眷到所述甲磺酸盐的晶型问题,更未关注到拘泥性履行先后晶型会发生变更,才干域武艺职员不会由此而获得A晶型并加以利用,是以,遵循证据6公然的形式,手法域手艺职员无奈获知经由进程刚烈性试验后的样品是不合于制备实施例4所制备晶体的新晶型,也无法获知对于A晶型的实质性武艺模式,不能以为证据6曾经实际公然了A晶型 
依据证据2-5,能力域技能职员无法确定艾坦悍然上市发卖的光阴,也无法通过所述的临床试验获得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶体机关新闻,因此,遵照现有证据尚不能证明艾坦在本专利的申请日曩昔已公开贩卖,且才能域技艺职员通过病例使用无法获得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶体结构动态,权利要求3具备专利法第22条第2款规定的新颖性。 
8、业界差异见 
药物晶型是药物份子在微观上的一种有序分列方式或空间散布,具有确定的晶胞参数。差异的空间布列方式形成分歧的晶型;反言之,相同的空间散布也就象征着相同的晶型。而X-RPD图谱的差异则是其在微观上空间有序排列方式的差异的内在展示,也是其对药物晶型具备指纹性表征的根底 
有用案例中相通主题药物晶型的寻觅“相斥主题”,并不意味在文字记录或论述方式上彻底一致,也理应征求是妙技方案的实质相同。就本案而言,环节在于确认在先要求与在后要求能否记实了雷同的晶型,大概说两者记实的晶型可否为对立晶型。190号专利进一步理解了记实的仅有晶型A为一水合甲磺酸盐。这类记录应当对该晶型自己固有性质的注明,仿照照旧属于性质表征的规模,而非改动其晶型构成,于是,没有改变晶型。 
不管在先要求照样在后要求,其仿单及其权利要求均记实了A晶型的相斥的X-RPD数据与“含水量2.5%~4.5%”,这注明该A晶型含水量在2.5%~4.5%范围内变卦没有旋转该晶型,仿照照旧属于同一晶型。 
药物晶型的性质表征数据并不能起到响应的限制感导,也不能改动其晶体类型。在武断能否相反的药物晶型时,理应判断主宰晶型空间构造的性子。 
 
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